Линпарза/Lynparza (олапариб) — таблетки для лечения BRCA-позитивного рака молочной железы, яичников и поджелудочной железы

Линпарза/Lynparza (олапариб) – таблетки для лечения BRCA-позитивного рака молочной железы, яичников и поджелудочной железы

Линпарза/Lynparza (олапариб) является препаратом для поддерживающего лечения BRCA-мутантного метастатического рака молочной железы, яичников и поджелудочной железы. Таблетки Линпарза принимаются два раза в день, при правильном использовании препарата значительно улучшается выживаемость без прогрессирования.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: тошнота, постоянная усталость и анемия (низкий уровень гемоглобина). При развития побочных эффектов допустимо снижение дозы препарата. Как показывают исследования, препарат хорошо переносится, и даже в случае снижения дозировки Линпарза все равно очень эффективна.

Линпарза: показания к применению

Критерии отбора пациентов учитывать несколько факторов. Препарата может использоваться при раке яичников (включая рак маточной трубы и первичный рак брюшины), раке молочной железы и раке поджелудочной железы. Показания и эффективность препарата Линпарза будут обсуждаться ниже более подробно для каждой нозологии.

Эффективность Линпарза значительно варьирует от человека к человеку, что зависит от статуса мутаций гена BRCA.

Механизм действия

Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP)—ферменты, участвующие в репарации повреждений ДНК в опухолевых клетках и ремоделировании хроматина за счет поли-АДФ-рибозилирования гистонов. Ингибиторы PARP препятствуют этому процессу. Ингибирование PARP препятствует самовосстановлению поврежденных раковых клеток, которые уже имеют неадекватную репарацию ДНК (из-за мутации BRCA или мутации в другом гене), и, следовательно, приводить к их гибели.

Почему это лекарство работает гораздо лучше у людей с мутациями BRCA?

Ген-супрессор опухолей—ген, продукт которого обеспечивает профилактику опухолевой трансформации клеток. Наиболее известными белками-супрессорами являются p53, pRb и PTEN, в том числе и BRCA. Белковые продукты генов-супрессоров восстанавливают поврежденную ДНК, в частности, восстанавливают двухцепочечные разрывы в ДНК. Дисфункция в восстановлении генов (несостоятельность антионкобелка) объясняет генетическую предрасположенность к раку при носительстве мутациями BRCA. Однако это дисфункция может использоваться и при лечении онкологического заболевания.

В отличие от белков, кодируемых генами BRCA, ферменты PARP играют ключевую роль в восстановлении разрывов одноцепочечной ДНК. Клетка может компенсировать ингибирование фермента PARP. Однако если клетка также не может восстановить двухцепочечные разрывы, геном клетки повреждается безвозвратно. Это приводит к тому, что раковые клетки перестают размножаться, и рост опухоли останавливается.

Это объясняет, почему ингибиторы PARP оказываются гораздо более эффективными у людей с мутацией BRCA. Существуют и другие гены, предрасполагающие к развитию рака молочной железы, объединённые под общим названием BRCAх, которые также участвуют в восстановлении ДНК. Считается, что клетки, несущие эти аномальные гены, имеют дефекты гомологичной рекомбинантной репарации. Это объясняет, почему ингибиторы PARP эффективны не только у людей с мутациями BRCA, ассоциированными с онкологией, но и с мутациями в генах BRCAх, которые также принимают участие в восстановлении ДНК.

Генные мутации и онкология

Поскольку показания к назначению таблеток Линпарза является наличие определенных генных мутациях, полезно кратко обсудить этот вопрос. Выделяют два типа генных мутации, о которых стоит знать, когда обсуждается вопрос, касающийся онкологического заболевания.

  • Мутации зародышевой линии (наследственные). Эти мутации наследуются от родителя и присутствуют в каждой клетке организма.
  • Соматические (приобретенные) мутации: они возникают после рождения, как правило, в процессе превращения нормальной клетки в раковую. Поэтому соматические мутации присутствуют только в опухоли, а не во всех клетках организма. Например, генетическое тестирование, необходимые для определения целесообразности таргетная терапия при раке лёгких, нацелена как раз на выявление приобретённых генных мутаций.

Читайте также: Приобретенные и наследуемые генные мутации в онкологии

Это различие важно при обсуждении Линпарза. Например, препарат в настоящее время одобрен для пациенток с раком молочной железы, у которых имеются наследуемые мутации в генах BRCA 1 или BRCA 2 (семейный рак молочной железы). В то время как при раке яичников Линпарза может применяться как у тех, кто имеет наследуемую мутацию BRCA, так и у тех, у кого опухоли являются позитивными по приобретенной мутации BRCA.

Рак молочной железы

С января 2018 года Линпарза одобрена к применению при метастатическом HER2-позитивном раке молочной железы, если выявляется мутация BRCA в зародышевой линии (наследуемые мутации в генах BRCA 1 или BRCA 2, которые передаются из поколения в поколение). Препарат показан пациенткам, которые ранее проходили химиотерапию. Если это возможно, перед этим пациентка должна получить гормонотерапию (ингибитор ароматазы или тамоксифен) в случае наличия гормонозависимой опухоли.

Исследование, опубликованное в New England Journal of Medicine (2017 год), продемонстрировало, что применение препарата Линпарза (если учитываются перечисленные выше критерии) обеспечивает большую продолжительность жизни, чем доступные в настоящее время одобренные методы лечения. Медиана безрецидивной выживаемости оказалась достоверно лучше (на 2,8 мес дольше), а риск прогрессирования или смерти был на 42% ниже, чем при стандартной терапии.

Рак яичников/Рак маточной трубы/Первичный рак брюшины

Рекомендации по лечению рака яичников, рака маточной трубы и первичного рака брюшины:

  • Линпарза показана в качестве поддерживающей терапии (англ. maintenance therapy) для лечения рецидивирующего эпителиального рака яичников (включая рак маточной трубы и первичный рак брюшины), если присутствует частичный или полный ответ на химиотерапию, содержащую препараты платины. Химиотерапия на основе платины включает такими препараты, как Платинол (цисплатин) или Параплатин (карбоплатин).
  • Линпарза показана пациенткам с известной или подозреваемой BRCA-мутацией зародышевой линии или приобретенной, которые получили три или более линий химиотерапии (линия химиотерапии представляет собой курс лечения по определенной схеме, состоящий из нескольких циклов введения цитостатиков).

К сожалению, у тех, кто первоначально реагирует на химиотерапию (полный или частичный ответ), часто заболевание рецидивирует. Вероятность того, что рецидив рак яичников разовьется после циторедуктивной хирургии и химиотерапии в течение ближайших трех лет, составляет 70%. При рецидиве заболевание уже не излечимо и традиционно лечится с помощью химиотерапии. Риск рецидива (или прогрессирования) может быть значительно уменьшен при использовании таблеток Линпарза.

В исследовании 2018 года, опубликованном в New England Journal of Medicine, женщинам, которым недавно был поставлен диагноз и которые прошли первичное лечение (хирургическое вмешательства и химиотерапия), были случайным образом назначены препараты Линпарза или плацебо. После 41 месяц периода наблюдения риск прогрессирования или смерти был на 70% ниже в группе, принимавшей Линпарза, чем в группе, получавшей плацебо.

Важно отметить, что применение препарата демонстрирует лучшие результаты, чем стандартная терапия, даже в случае если отсутствует мутация в гене BRCA (наследуемая или только в опухоли), связанная с нарушениями репарации ДНК. Термин, используемый для описания других генов, участвующих в репарации ДНК, звучит следующим образом: «дефицит гомологичной рекомбинации» (homologous-recombination deficiency, HRD).

В исследовании, проведенном в 2019 году, рассматривалось влияние добавления Линпарза к бевацизумабу в качестве поддерживающей терапии первой линии при раке яичников. В этом исследовании было обнаружено, что Линпарза значительно улучшал выживаемость без прогрессирования при BRCA-негативных опухолях, которые имели другие генетические изменения, классифицированные как HRD. Это обнадеживает, а также подтверждает важность тестирования на наличие мутаций генов, отличных от BRCA.

Секвенирование последнего поколения (например, Foundation Medicine) теперь может обнаруживать эти мутации в опухоли, что позволяет персонализировать терапию. Если ваш онколог не знаком с этим подходом, рассмотрите возможность получения второго мнения в одном из крупнейших онкологических центров.

Рак поджелудочной железы

В декабре 2019 года Линпарза была одобрена для поддерживающего лечения взрослых с метастатическим раком поджелудочной железы с известной или предполагаемой мутацией гена BRCA, если заболевание не прогрессирует в течение по крайней мере 16 недель в период химиотерапии на основе платины. Присутствие BRCA-мутации должно быть обнаружено с помощью одобренного FDA теста.

Исследование 2019 года, опубликованное в New England Journal of Medicine, показало, что среди пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, у которых имеется мутация BRCA зародышевой линии, выживаемость без прогрессирования заболевания лучше у пациентов, получавших Линпарза, чем у тех, кто получал плацебо.

(В то время как многим знакома связь между генами BRCA и раком молочной железы и яичников, мутации гена BRCA2 также связаны с повышенным риском развития рака поджелудочной железы).

Перед приёмом препарата

Перед приемом Линпарза важно тщательно обсудить цель терапии и возможные побочные эффекты с вашим онкологом. Так как препарат у некоторых людей действуют лучше, чем у других, важно знать об этом, перед тем как вы начнете лечение.

Предостережения и противопоказания

Перед приемом Линпарзы необходимо рассмотреть несколько вопросов, а также ситуации, когда препарат не следует применять (противопоказания).

Таблетки Линпарза не следует использовать в период беременности, так как существует значительный риск врожденных дефектов. Следует использовать эффективный способ контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение не менее шести месяцев после последней дозы.

Препарат не следует применять во время кормления грудью.

Появление любых аллергических реакций следует обсудить с врачом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ингибиторы CYP3A (они могут увеличить эффект Линпарзы) или индукторы (это может уменьшить эффект Линпарзы).

Примеры ингибиторов CYP3A:

  • Противогрибковые препараты, такие как Низорал, Экстина или Ксогель (кетоконазол), Дифлюкан (флуконазол), Онмел или Споранокс (итраконазол), Ноксафил (позаконазол) и Вифенд (вориконазол)
  • Некоторые антибиотики, такие как кларитромицин, эритромицин, ципрофлоксацин
  • Некоторые лекарства от тошноты
  • Препараты, применяемые при гипертонии, такие как Кардизем или Тиазак (дилтиазем), Верелан (верапамил) и Кордарон (амиодарон)
  • Прилосец (омепразол)
  • Препараты против ВИЧ, гепатита С, в том числе Реатаз, Евотаз (атазанавир), Презиста (дарунавир), Сустива, Атрипла (эфавиренц), Интеленс (этравирин), Лексвива (фосампренавир), Криксиван, Калетра (ритонавир/лопинавир), Инвираза (саквинавир)
  • Некоторые пищевые добавки
  • Грейпфрут

Примеры индукторов CYP3A:

  • Рифамат (рифампин)
  • Противосудорожные препараты, такие как фенобарбитал, Дилантин (фенитоин) и Тегретол (карбамазепин)
  • Кортикостероиды
  • Провигил (модафинил)
  • Некоторые БАДы, например, зверобой
  • Хроническое употребление алкоголя может действовать как индуктор

Важно отметить, что существуют разные степени ингибирования CYP3A, поэтому очень важно поговорить с врачом о любых лекарствах, которые вы принимаете.

Другие ингибиторы PARP

Одобренные FDA на сегодняшний день ингибиторы PARP:

  • Рукапариб/Rubraca (rucaparib): для рака яичников после двух линий химиотерапии или в качестве поддерживающей терапии
  • Зеджула/Zejula (нирапариб/niraparib): разрешен только для поддерживающей терапии при раке яичников (чувствительный к препаратам платины)
  • Талазопариб/Talzena (talazoparib): для метастатического или местно-распространенного HER2-негативного, BRCA-позитивного рака молочной железы

Дозировки

Как рекомендует производитель, Линпарза принимается по 300 мг два раза в сутки, с интервалом 12 часов.

Доступен в виде таблеток и капсул по 150 мг или 100 мг. Проверьте свой рецепт и поговорите с врачом, чтобы убедиться, что вы принимаете правильную дозу для вашей конкретной ситуации.

Таблетки следует проглатывать целиком, а не разжевывать, измельчать или разделять.

Линпарза можно принимать во время или нет.

Грейпфрут, сок грейпфрута, апельсины, апельсиновый сок следует исключить из рациона во время приема Линпарза.

Если вы пропустите прием лекарства, вам следует принять следующую дозу в назначенное время (не принимайте дополнительную дозу).

Модификация дозы

При почечная недостаточность дозировка препарата может быть снижена. Для тех, кто имеет клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин, дозу следует уменьшить до 200 мг два раза в день. Кроме того, это может потребоваться, если:

  • Трансаминазы более чем в 5 раз превышают верхний уровень нормы
  • Билирубин в 3 раза превышает верхний уровень нормы
  • Щелочная фосфатаза более чем в 2 раза превышает верхний уровень нормы

Например, для некоторых лекарств, если требуется лекарство, классифицированное как ингибитор CYP3A4, может потребоваться корректировка дозировки.

Часто требуется снижение дозы из-за побочных эффектов, таких как тошнота, усталость и анемия. Исследование 2019 года, посвященное получению половинной дозы Линпарзы у женщин с раком яичников, показало, что более низкие дозы были и безопасными, и эффективными. Из-за частоты побочных эффектов (а так как это препарат, который необходимо принимать ежедневно, пока он эффективен), исследователи посоветовали, что в руководствах по лечению Линпарзы следует учитывать эту эффективность, даже когда необходимы более низкие дозы.

Необходимость в уменьшении дозы является общей для Линпарзы. Для людей важно знать, что это возможно, и что препарат не обязательно должен быть прекращен для значительных побочных эффектов. На самом деле, препарат оказывается достаточно эффективным даже в более низких дозах.

Как хранить

Препарат храниться при комнатной температуре (от 68 до 77 F) и хранить в оригинальной бутылке для снижения влажности. Не храните лекарство во влажной среде, например в ванной.

Побочные эффекты

Как и в случае большинства лекарств от рака, при использовании Линпарза существуют как общие, так и иногда серьезные побочные эффекты.

Часто встречаемые

Наиболее распространенные побочные эффекты (более чем у 10% пациентов):

  • Тошнота: тошнота является наиболее распространенным побочным эффектом Линпарза, примерно у 70% людей наблюдается некоторая степень тошноты (обычно легкой). Важно избегать лекарств от тошноты, которые перечислены выше под лекарственными взаимодействиями, такими как Emend. Для лекарств, которые имеют «рвотный риск» от умеренного до высокого, таких как Линпарза, Национальная комплексная сеть по борьбе с раком рекомендует антагонист рецептора серотонина (5-HT3), такой как препарат Зофран (ондансетрон), от 8 мг до 16 мг в день, примерно 30 минут до приема ингибитора PARP. Поскольку Линпарза принимается два раза в день, это может потребоваться принимать два раза в день. У NCCN также есть несколько альтернативных рекомендаций для тех, кто не терпит или не реагирует на этот режим.
  • Постоянная усталость
  • Анемия: чаще всего легкая анемия, но в некоторых случаях может потребоваться переливание крови.
  • Рвота
  • Боль в животе
  • Понос
  • Головокружение
  • Нейтропения
  • Боль в суставах и/или мышцах
  • Головная боль
  • Вкусовые изменения
  • Снижение аппетита
  • Запор
  • Тромбоцитопения

Тяжелые формы

Существует потенциал для нескольких менее распространенных, но серьезных побочных реакций, связанных с Lynparza, в том числе:

Миелодиспластический синдром (МДС). Миелодиспластический синдром встречается менее чем у 1,5% людей, принимающих лекарства. Анализы крови (включая общий анализ крови (CBC)) проводятся на базовом уровне, а затем каждый месяц для отслеживания любых изменений.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): Острый миелоидный лейкоз является потенциальной побочной реакцией с линпарзой, как и при химиотерапии. Считается, что это необычно, встречается примерно у 1% людей.

Пневмонит. Пневмонит или воспаление легких встречается редко при использовании Линпарза (менее чем в 1% случаев).

Резистентность

Как и во многих видах лечения рака, Линпарза может перестать работать вовремя. Как скоро это произойдет в целом, неизвестно из-за новизны препарата. Как и в случае других форм резистентности, считается, что опухоли мутируют таким образом, что позволяет им обходить действие лекарств. Например, при раке яичников некоторые клетки фактически полностью изменяют свои мутации BRCA.

Несколько слов от OncoInfo

С одобрением Линпарза у пациентов с метастатическим раком молочной железы, яичников и поджелудочной железы появился вариант терапии, который достоверно снижает относительного риска прогрессирования по сравнению со стандартными методами лечения, которые мы имеем на сегодняшний день. К сожалению, у каждого метода лечения есть побочные эффекты, а в случае необходимости использования препарата, который принимается два раза в день в течение неопределенного срока, это может стать сложной задачей.

Очень важно предоставить лечащему врачу полный список препаратов и пищевых добавок, которые вы понимаете. Так как существует угроза снижение эффективности препарата и лекарственного взаимодействия.

Если у вас побочные эффекты, которые влияют на качество вашей жизни, поговорите об этом со своим врачом. В отличие от большинства противоопухолевых средств, которые гораздо менее эффективны при использовании в низких дозах, снижение дозы вместо полного отказа от препарата может помочь вам получить пользу от лечения при максимальном сохранении качества жизни.

Вам следует хорошо разбираться в вашем плане лечение, для этого необходимо, как можно больше вопросов задавать лечащему врачу. Это очень важно, поскольку подходы к лечению онкологии меняются очень быстро.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *