Иммунотерапия: новое в лечении рака молочной железы

Иммунотерапия: новое в лечении рака молочной железы

До недавнего времени иммунотерапия при раке молочной железы считалась малоэффективной. Иммунотерапия рака молочной железы не демонстрировала потрясающих результатов, которые наблюдаются при лечении таких онкологических заболеваний, как меланома и рак легких. Теперь же это положение кардинально изменилось.

В марте 2019 года FDA одобрило в ускоренном порядке препарат иммунотерапии Тецентрик/Tecentriq (атезолизумаб) для лечения метастатического (стадия 4) или местно-распространенного (неоперабельного) трижды негативного рака молочной железы (как у женщин, так и у мужчин). Инструкция по применению предусматривает использование этого препарата совместно с соответствующим тестом. Тестирование помогает отобрать пациентов, у которых это лечение будет эффективно.

Другой препарат иммунотерапии Китруда/Keytruda (пембролизумаб) также может быть использован для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы. При условии, если опухоль имеет специфические молекулярные характеристики.

Основы иммунотерапии

Иммунотерапия — лечение иммунологическими препаратами, которые воздействуют прицельно на иммунную систему: препараты иммунотерапии «как бы подстегивают» иммунную систему бороться с раком. Иммунотерапия рака базируются на понимание того, что наш организм уже знает, как бороться с раком, и именно этот иммунный ответ лежит в основе редко встречаемого, но хорошо задокументированного явления — так называемой спонтанной регрессии рака (или синдром Перегрина, излечение онкологического пациента как и от первичного очага болезни, так и от возможных метастазов без проведения какого-либо противоопухолевого лечения).

Несмотря на то, что в нашем организме присутствуют иммунные клетки, которые ищут и уничтожают злокачественные клетки, в частности, этим занимаются Т-клетки, к сожалению, многим клеткам опухоли удаётся избежать иммунного ответа. Для этого они используют два способа: либо маскируются под здоровые клетки, либо выделяют химические вещества, которые подавляют иммунную систему.

Основной целью иммунотерапии является восстановление иммунного контроля над опухолевыми клетками. С этой целью на сегодняшний день используется широкий спектр потенциально эффективных методов иммунотерапии, начиная от ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, также известные как чекпойнт-ингибиторы (check-point inhibitors) и заканчивая CAR-T-клеточной терапией (Chimeric Antigen Receptor T-Cell), противораковыми вакцинами. Ингибиторы контрольных точек недавно одобрены для лечения рака молочной железы.

Иммунотерапия рака молочной железы

Несмотря на улучшение показателей выживаемости в случае использования иммунотерапии при таких трудно поддающихся лечению раках, как метастатический рак легких и меланома, долгое время считалось, что иммунотерапевтические средства будут менее эффективны при раке молочной железы. Поэтому логично было бы рассмотреть ситуации, при которых иммунотерапия рака молочной железы работает хорошо, а при каких плохо.

Ингибиторы контрольных точек

Ингибиторы контрольной точки — это препараты иммунотерапии, которые на сегодняшний день используются в клинической практике для лечения рака молочной железы (другие виды иммунотерапии доступны в клинических исследованиях). Иммунная система располагает несколькими контрольными точками, которые гарантируют, что она не будет сверхактивный. Фактически,  гиперактивность иммунной системы наблюдается при аутоиммунных заболеваниях.

Если представить себе, что иммунная система это автомобиль, то контрольные точки — это педали тормоза. По аналогии, ингибиторы контрольных точек — это лекарственные средства, которые убирают ногу с педали тормоза, что позволяет иммунной системе ускорить свою работу по удалению инородных веществ и клеток..

Статья по теме: Что такое ингибиторы контрольных точек?

Как правило, ингибиторы контрольных точек наиболее хорошо работают, когда высокий уровень белка PD-L1 или когда присутствует высокая мутационная нагрузка. Мутационная нагрузка — количество соматических мутаций на 1 млн нуклеотидов. Опухоли способны накапливать мутации в своем геноме, поскольку их рост не контролируется.

Теоретически, клетка, накопившая большое количество мутаций, должна очень сильно отличаться от нормальной. Поэтому она должна легко распознаваться иммунной системой. Замечено, что опухоли легких у курящих людей лучше реагирует на иммунотерапии, чем у тех, которые не курили. Это связывают с тем, что у курящих клетки опухоли содержат значительно больше мутаций, чем у курящих.

По сравнение с другими видами рака, клетки опухоли молочной железы содержат значительно меньшее количество мутаций.

Как и в случае других раков, иммунотерапия более эффективна при опухолях молочной железы, если её клетки накопили большое количество мутаций или если присутствует высокий уровень PD-L1.

Тецентрик (атезолизумаб) — иммунотерапия трижды негативного рака молочной железы

Тецентрик (атезолизумаб) одобрен для лечения трижды негативного рака молочной железы (как у женщин, так и у мужчин). Трижды негативный рак означает, что на поверхности клеток этой опухоли нет рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2-рецептора. На сегодняшний день препарат также одобрен для лечения рака мочевого пузыря и неоперативного немелкоклеточного рака легкого 3 стадии.

Тецентрик — это антитело к PD-L1, блокирует этот белок. PD1 (англ. Programmed cell death 1; CD279) — мембранный белок надсемейства иммуноглобулинов, играет роль в клеточной дифференцировке иммунных клеток. PD1 может присутствовать на поверхности некоторых раковых клеток, он препятствует атаке иммунной системы. Блокируя PD-L1, препарат, по сути, «срывает маску» с злокачественной клетки, тем самым позволяет иммунной системе её атаковать.

Тест по определению эффективности Тецентрика

Перед тем, как использовать препарат, нужно тестирование (анализ VENTANA PD-L1), чтобы выяснить, будет ли эффективен Тецентрик. Опухоль с высокой экспрессией PD-L1 лучше всего реагируют на этот препарат. Тест считается положительным, когда окрашенные PD-L1 опухоль-инфильтрирующие лимфоциты покрывают один или более процентов площади опухоли.

Ещё раз напоминаю: Тецентрик показан на сегодняшний день только пациентам с трижды негативного рака молочной железы.

Пути введения

В исследованиях пациенты получали Тецентрик по 840 мг (или плацебо) путем внутривенной инфузии в 1 и 15 дни (цикл 28 дней). Абраксан (100 мг/м2) вводили внутривенно в 1, 8 и 15 дни (цикл 28 дней). Лечение продолжали до тех пор, пока не наблюдалось прогрессирование заболевания.

Побочные эффекты

Следующий побочные эффекты наиболее часто встречались при использовании комбинации Тецентрик и Абраксан (у 20 % пациентов):

  • Выпадение волос
  • Периферическая невропатия
  • Общая слабость
  • Тошнота и рвота
  • Диарея, запор
  • Анемия
  • Кашель
  • Головные боли
  • Низкий уровень типа лейкоцитов
  • Потеря аппетита

Неблагоприятные реакции/осложнения

Менее распространенные, но более серьезные побочные эффекты могут включать:

  • Пневмонит (воспаление легких)
  • Гепатит (воспаление печени)
  • Колит (воспаление толстой кишки)
  • Нарушения эндокринной системы, такие как гипотиреоз или недостаточность надпочечников
  • Инфекционные заболевания
  • Аллергические реакции

Противопоказания

Комбинация Тецентрик и Абраксан не должна применяться во время беременности (врожденные пороки развития). Для женщин в пременопаузе следует использовать эффективные противозачаточные средства (кроме гормональных препаратов).

Цена иммунотерапии

К сожалению, стоимость многих новые препараты, в том числе препараты иммунотерапии, в настоящее время очень высока.

 Китруда/Keytruda (пембролизумаб)

Препарат Китруда также является ингибитором контрольной точки. Он одобрен для лечения метастатического или неоперабельного рака, в клетках которого выявляется микросателлитная нестабильность (microsatellite instability, MSI), либо дефицит экспрессии одного или нескольких белков системы восстановления несоответствия ДНК (dMMR).

Имеются доказательства того, что Китруда может быть эффективна при лечении метастатического HER2-позитивного рака, когда препарат комбинируют с анти-HER2 таргетной терапией (например, с трастузумабом), если в опухоли присутствуют гиперэкспрессия PD-L1 и высокий уровень TILs (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты).

Другие виды лечения рака молочной железы иммунотерапией

В настоящее время в клинических исследованиях оценивается эффективность и безопасность несколько вариантов иммунотерапии рака молочной железы.

Циркулирует великое множество мифов и догадок, касающихся клинических исследований. Важно понять, что каждая одобренная терапия когда-то изучалась в клинических исследованиях.

Комбинации иммунотерапии и таргетной терапии

Следующий комбинации считаются наиболее перспективными при лечении рака молочной железы:

  • ингибиторы контрольной точки + Ибранс/Ibrance (палбоциклиб/palbociclib), используемый для анти-HER2 таргетной терапии;
  • ингибиторы контрольной точки + Авастин (бевацизумаб), ингибитор ангиогенеза;
  • ингибиторы контрольной точки + ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы;
  • ингибиторы контрольной точки + химиотерапевтические препараты;
  • ингибиторы контрольной точки + лучевая терапия.

Таргетинг десмоплазии

Фибробласты — клетки соединительной ткани организма, синтезирующие внеклеточный матрикс. Они секретируют предшественники белков коллагена и эластина, а также мукополисахариды. Разрастание соединительной ткани вокруг опухолей, состояние, называемое десмоплазией, препятствует доступу иммунных клеток к опухоли и считается одной из причин того, почему рак молочной железы плохо реагирует на ингибиторы контрольной точки.

Мозобаил/Mozobil (plerixafor), который в настоящее время применяется при трансплантации костного мозга, может использоваться как препарат, нацеленный именно на десмоплазию, что позволяет ингибиторам контрольной точки работать более эффективно. Эта концепция в настоящее время является предметом большого интереса в разработке более эффективных методов лечения рака.

TILs (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты)

Поскольку опухоль-инфильтрирующие лимфоциты отвечают за формирование адаптивного иммунного ответа на рост опухоли, исследователи рассматривают возможность добавления этих клеток в опухоль, что, как они считают, увеличит эффективность применения ингибиторов контрольных точек.

Адоптивный перенос клеток (ACT)

В одном из клинических исследований у пациентки с метастатическим раком молочной железы наблюдалась полная ремиссия при использовании новой методики адаптивного переноса клеток после того, как она не ответила на химиотерапию и гормональную терапию.

Противоопухолевые вакцины

В настоящее время проводятся клинические исследования, изучающие потенциальное влияние вакцин на рак молочной железы.

Адъювантная и неоадъювантная иммунотерапия рака молочной железы

Хотя чаще всего иммунотерапия рассматривается как способ борьбы с метастатическим раком молочной железы, исследователи полагают, что она может быть полезна и при ранних стадиях заболевания.

Проводятся исследования по изучению использования иммунотерапии перед операцией (неоадъювантная иммунотерапия) при трижды негативном раке молочной железы и HER2-позитивном раке. Также исследуется перспектива применения иммунотерапии после хирургического вмешательства (адъювантная иммунотерапия) — ингибиторы контрольных точек duralumab и tremelimumab при эстрогензависимых опухолях второй и третьей стадии.

Другие методы лечения 4 стадии рака молочной железы

При метастатическом раке молочной железы основными лечебным методами являются химио- и гормонотерапия (в случае гормоночувствительного рака). Важно отметить, что в последнее время всё чаще используют местные методы лечения метастазов рака молочной железы. Например, при костных метастазах рака молочной железы широко применяют специальные препараты костно-направленного действия — бифосфонаты. Также проводятся хирургические вмешательства и стереотаксическая радиотерапия (SBRT) с целью устранения осложнений (чаще всего при единичных метастазах в головной мозг и легкие).

SBRT (Stereotactic body radiation therapy) — это метод дистанционной радиотерапии, позволяющий проводить облучение опухоли высокой дозой. Благодаря своей точности и эффективности данный метод так же называют радиохирургией.

Статья по теме: Варианты лечения метастатического рака молочной железы

Несколько слов от OncoInfo

В последние годы был достигнут прогресс в лечении метастатического рака молочной железы. Это позволило существенно повысить эффективность лечения пациенток с четвёртой стадии заболевания, возросла частота достижения частичной ремиссии, увеличились показатели выживаемости и продолжительности жизни. Несмотря на то, что такие препараты иммунотерапии, как ингибиторы контрольной точки, показывали свою эффективность при лечении некоторых видов рака, до недавнего времени роль этих препаратов в лечении рака молочной железы была ограниченной.

К счастью, лучшее понимание иммунной системы и того, как работают эти препараты, дает надежду на то, что в скором будущем препараты иммунотерапии займут свою достойную нишу в лечении онкологии молочной железы. Другие перспективные виды иммунотерапии рака молочной железы также активно тестируются в клинических исследованиях.

Статья по теме: Сколько живут с раком молочной железы 4 стадии?

Список использованных источников:

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *